肺静脉闭塞症（Pulmonary Veno-Occlusive Disease，PVOD）是一种破坏性极大且致命的疾病，其特征是肺静脉狭窄，导致肺动脉压和阻力逐渐升高，是肺动脉高压的一种亚型。

PVOD发病缓慢，诊断具有挑战性，往往导致诊断延迟和预后不良[1,2]。目前，针对PVOD的治疗选择有限，也缺乏有效的治疗手段！

为此，广州医科大学王健团队展开相关试验，并将试验结果，以“吸入氢氧气可预防丝裂霉素诱导的肺静脉闭塞性疾病” Inhalation of hydrogen gas protects against mitomycin-induced pulmonary veno-occlusive disease 为题，发表在《Respiratory Research》上[3]。

氢氧VS肺静脉闭塞症

最近，化疗药物的使用已成为诱导PVOD的潜在危险因素[4]。

鉴于氢氧对各种器官系统的积极作用及其减轻炎症反应和减少氧化应激的能力，氢氧吸入可能是预防和治疗肺动脉高压以及减轻化疗药物副作用的一种新方法。

在这项研究中，旨在探讨吸入氢气对丝裂霉素C（MMC）诱导的大鼠PVOD的预防和治疗作用。

氢缓解PVOD的潜在机制模型

实验方法

实验采用雌性大鼠，通过腹膜内注射MMC（3 mg·kg−1·周−1）连续两周，使用潓美氢氧气机提供氢氧气吸入，建立PVOD模型。

不同实验方案的分组和程序

实验分为四组：正常对照组（N，n=15）、MMC治疗组（MMC，n=15）、氢氧预防组（HP，n=15）和氢氧治疗组（HT，n=15）。对照组大鼠给予与MMC注射液相同体积的0.9%生理盐水。在HP组中，H₂与MMC注射同时进行，在发病前进行氢氧吸入干预。相反，在HT组中，H₂吸入在初次注射MMC后2周开始。

实验结果

一、在预防组和治疗组中，吸入氢氧有效地逆转了 MMC引起的高死亡率和体重减轻。如下图所示：

体重变化和生存率

二、吸入氢氧改善MMC诱导的POVD大鼠模型中的肺部炎症和氧化应激。

MMC暴露导致IL-1β、IL-6、IL-8、IL17和TNF-α显著上调，表明MMC诱导了全身炎症（如下图a-e）。在MMC治疗的大鼠中， 脂质过氧化的产物丙二醛（MDA）增加（如下图f）。然而，吸入H₂对血浆中炎症因子和MDA水平的增加具有显著的预防和逆转作用。这表明吸入H₂可以有效抑制氧化应激，减少MMC暴露引起的肺部炎症。

氢氧改善肺部炎症和氧化应激指标

三、氢氧吸入逆转MMC诱导的PVOD大鼠肺血管重构。

与对照组相比，可以看到暴露于MMC后肺血管平滑肌内侧壁显著增厚。此外，α-SMA和vWF之间存在显著重叠，表明存在内皮间质转化（EndoMT）。这些病理特征共同代表了与PVOD相关的典型肺血管变化。吸入氢氧后表明MMC诱导的血管重塑得到了显著恢复。

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用α-SMA（平滑肌细胞的特异性标志物，标记为绿色）和vWF（von willebrand因子，内皮细胞的特异标记，标记为红色）进行了免疫荧光双重染色。

四、氢氧吸入通过Smads信号传导作为抑制性EndoMT介质具有治疗作用。

试验观察到，在氢氧吸入后，这些EndoMT相关蛋白的表达在预防和治疗方面都发生了显著逆转。吸入氢氧可有效抑制MMC诱导的p-Smad1/5/9和GCN2的上调，同时恢复MMC诱导的p-Smad3的减少。

总结

本次研究结果提供了证据，表明在大鼠模型中吸入氢氧气对MMC诱导的PVOD的预防和治疗方案都有显著的益处。氢氧吸入通过调节参与炎症的关键因素（如GCN2和HO-1）发挥其治疗作用。

吸入氢氧有望成为一种理想、有效和安全的治疗方法，值得进一步评估。氢分子的抗氧化特性和最小的副作用，可能在治疗肺动脉高压方面有着巨大的潜力和广泛的应用前景！

参考资料

[1]Montani D, Lau EM, Dorfmüller P, Girerd B, Jaïs X, Savale L, Perros F, Nossent E, Garcia G, Parent F, et al. Pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J. 2016;47:1518–34.

[2]Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, Williams PG, Souza R. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019, 53.

[3]Zhang C, Xing Y, Wu X, Jiang Q, Luo X, He W, Liu S, Lu W, Wang J. Inhalation of hydrogen gas protects against mitomycin-induced pulmonary veno-occlusive disease. Respir Res. 2024 Jul 16;25(1):281.

[4]Ranchoux B, Günther S, Quarck R, Chaumais MC, Dorfmüller P, Antigny F, Dumas SJ, Raymond N, Lau E, Savale L, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hypertension: role of alkylating agents. Am J Pathol. 2015;185:356–71.